采用AOTF 近红外自由空间（Free Space TM）技术鉴定包膜片剂
摘 要 本文采用 Brimrose 公司 AOTF 近红外自由空间（Free Space TM）光谱仪，可以鉴定 片剂和胶囊，也可对活性数量进行定量，甚至可以直接通过 PVC 对片剂和胶囊进行鉴定和定 量，以 PVC 为背景有助于纠正由不同批次样品产生的误差，获取的结果相当精确，表明采用 AOTF 近红外光谱仪进行实时在线质量控制是可行的，试验中无需破坏样品，测定过程非接 触、无光纤，无移动部件。
片剂（tablets）系指药物与辅料均匀混合后经制粒或不经制粒压制而成的片状或异形 片状制剂，可供内服和外用，在世界各国药物制剂中片剂占有重要地位，是目前临床应用最 广泛的剂型之一。片剂创用于 19 世纪 40 年代，随着科学技术的进步，片剂的生产技术、机 械设备和质量控制等各方面都有很大的发展，如流化喷雾制粒、湿法高速制粒、粉末直接压 片、高速自动控制压片机、自动程序喷雾快速包衣设备、薄膜包衣及采用铝塑热封包装和生 产程序联动化等设备以及新型辅料的开发与利用等，对改善片剂的生产条件、提高片剂的质 量和生物利用度等均起到重要作用。
近红外(NIR)光谱法是近年来发展迅速的一种绿色分析技术，并以其独特的优点开始应 用于中药分析,传统的红外分光光度技术采用棱镜或光栅做色散元件，以这些色散元件为核 心的红外光谱测量系统，结构复杂，设计和生产成本高，使得分析检测仅适于实验室条件下 应用。自 20 世纪 80 年代后期，一种新型的色散元件——声光可调滤光器（Acousto-optic tunable filter，简称 AOTF）逐渐受到人们的重视。AOTF 是基于各向异性的双折射晶体的 声光衍射原理，利用超声波与特定的晶体作用而产生分光的光电器件。与传统的基于机械调 谐分光元件的光谱仪器相比，以 AOTF 作为分光元件的光谱仪具有明显的优越性：它结构简 单，光学系统无移动性部件，体积小，集光能力强，最吸引人之处在于它的波长切换快、重 现性好，程序化的波长控制使得这种仪器的应用具有更大的灵活性，尤其是外部防尘和内置 的温度、湿度集成控制装置，大大提高了仪器的环境适应性，加之全固态集成设计产生优异 的避震性能，使其近年来在工业在线和现场（室外）分析中得到越来越广泛的应用,最近几 年，AOTF-近红外光谱分析仪引进国内，已经开始应用于烟草及化工行业中 。
由于在生产过程中运行于临床试验定量包装作业线上的塑料包装中片剂和胶囊的外形 是相同的，但含有不同数量的活性成分，很明显，塑料包装中药物的安慰剂和活性成分的准 确定位是非常重要的，一片塑料包装中的药品出错将使整个临床试验发生偏差，所以近红外 光谱分析（Near Infrared Spectroscopy, NIR）的简便快速、无污染以及样品的非破坏性等特点，在这里就有了很大的应用空间，AOTF 技术与 NIR 的结合实现了仪器的小型化，使得胶 囊和片剂的在线鉴别成为可能，为快速分类提供依据。
1．实验方法
1．1 实验仪器和材料
仪器：采用配置了自由空间（Free Space TM）测定探头的 Brimrose 公司 AOTF 近红外 光谱仪。这种光谱仪可在 1100nm-2300nm 波长范围以非接触无光纤方式对片剂扫描。采用 双光路系统，无需背景纠正，片剂定位在离光学探头约 70mm 的聚焦点。
扫描参数设置：光谱范围 1100～2300nm，波长增量 2.0nm，平均次数 300，测样方式为漫反射。
1.2 实验方法
实验分两部分，对蓝－红胶囊而言，进行外表相同的安慰剂和活性胶囊的定性判别，看 聚类效果如何，在此基础上进行区分白色片剂和与其外表相同的安慰剂，试图将不同浓度的 活性成分和安慰剂分离出来。
1.3 数据处理
1．3．1 蓝-红胶囊
胶囊中既有安慰剂又有活性成分，光斑必须既要穿透 PVC 又要穿透胶囊的胶质以扫描 胶囊的成分，这将产生误差，两种因素对结果有帮助：一是只扫描胶囊的红色透明部分；二 是活性成分为液状，喷洒在小球载体上，并且集中于药物的外部。即使如此，通过两层有机 膜进行鉴定实验仍然是困难的，只有自由空间（Free Space TM）光谱仪有能力使光束聚焦， 从而使实验可行。在两种不同的塑料中扫描胶囊，这样光谱仪可以弥补不同种类的 PVC 之 间的差异。
采用 PLS 建模才能实施在线鉴定，就是说，采用定量运算法则进行分类，安慰剂的所 有光谱的浓度都标记为 0%，而活性胶囊所有光谱的浓度都标记为 100%，这是无数值模型取 得预测结果和高 SEP 的典型方式，如果模型将所有活性胶囊的浓度报告为大于 50%，将所 有安慰剂的值报告为低于 50%，那么结果可认定是成功的，手动定点不当产生一些奇异点， 这些奇异点从特定数据中移除，数据处理到 The Unscrambler TM，用于回归分析。
1．3．2 白色片剂
实验目的就是必须将白色片剂从与其外表相同的安慰剂中区别开来，将活性成分从安慰 剂中分离出来时分离可以很好地进行，但在试图将有 3 种不同浓度的活性成分和安慰剂分离 出来时，会产生一些问题，建立校正集来将活性成分量为 0 mg、0.5mg、1mg 和 2mg 分离开 来，活性成分均匀地分布在片剂中，检测起来会更困难。一枚片剂重 0.1 克，使得校正集的 活性成分范围为 0%-2%，基于这些潜在的困难，第一个校正集将只用来区分 1mg 和 2mg 的 片剂，最长的波长穿透深度最小，可能永远穿不透 PVC，因此它对校正集产生消极影响， 图 1 分为 3 个组，右边的 2 个组是 2mg 片剂的图，可能是塑料不同导致差别的产生，将长 波区域移除之后聚类效果会更好。
2．结果与分析
在蓝－红胶囊的聚类判别中，验证分析将所有安慰剂的浓度报告为低于 30%，将所有活性成分的浓度报告为大于 70%。采用 Brimrose 预测程序（Brimrose Prediction Program）进 行的现场测试确认了这一验证分析，使用外形尺寸不同的球载体的样品时，预测程序会产生 问题，众所周知，粒径影响光谱数据，因此建议校正集必须包括所有尺寸大小的载体球，以 适应生产线上的各种变化。
在白色片剂的判别分析中，1mg 和 2mg 片剂模型的参数用于活性成分的全部范围内进 行同比例增加。结果是失败的，很显然，模型在区别单个片剂的时候出现了问题，不同的预 处理措施多少改进了模型，但不足以达到全部分离的目的，因此决定建立两两校正集模型， 图 5 是 0.5mg 和 1mg 校正集的得分图，在其他两片片剂组中进行的成功分离也可以重复。 可以断定，将 0.5mg 和 1mg 片剂进行分离困难的时候，可尝试采用这一校正集。
这一校正的结果非常出色，得分图已经将样品完全分离，区分两片片剂容易，但不可能 建立四个片剂的校正集流水线，这一事实表明，片剂间产生一些严重的非线性差别，采用非 线性校正技术可应对这些差别。
3．结论
本次研究的结果非常出色，表明 Brimrose 自由空间（Free Space TM）光谱仪可以对片剂 和塑料包装中的透明胶质胶囊进行精确分类。本次实验中有一些误差，但是可以纠正，以 PVC 为背景应该有助于纠正由不同批次产生的误差，可以采用两两建模的方式应对非线性 问题。更长的波长由 PVC 吸收，不携带有用的信息，采用具有更低波长范围（900nm-1700nm， 光线更易穿透）的 Brimrose 自由空间（Free Space TM）光谱仪会更好，因为自由空间（Free SpaceTM）技术不使用光纤，无移动部件，校正集不会随时间的发展而退化，系统与样品之间没有接触，减少了清扫的必要性，也有助于防止校正集的退化。
